La sulodexida: una pastilla contra el daño endotelial por la hipertensión venosa

La idea de escribir este post surgió tras leer el programa del 13 Wound Specialist Day de Zürich. El tema de este año me parece interesantísimo “ Cuando una úlcera está curada: prevención de recidivas”. Una de las charlas está dedicada al tratamiento farmacológico, temática por la que estoy desarrollando un creciente interés.

Si pensamos en el tratamiento de una úlcera venosa, las alternativas que probablemente nos vengan la cabeza son la terapia compresiva, los apósitos, los injertos y la cirugía o procedimientos endovenosos. ¿Y el tratamiento farmacológico por qué lo olvidamos?, ¿quizás porque no tenemos claro su beneficio?

En el post “Úlceras y síndrome postrombótico: un reto terapéutico” hice referencia al interés del tratamiento farmacológico protector del endotelio. No podemos olvidar que la úlcera venosa es una consecuencia del daño capilar y del tejido celular subcutáneo producido por la hipertensión venosa y, por tanto, toda acción que disminuya el daño a ese nivel es interesante. Independientemente de la causa subyacente a la hipertensión venosa, hay que establecer una estrategia antiinflamatoria que consiga disminuir el daño que se está produciendo en el endotelio debida a la liberación de radicales libres, citoquinas pro-inflamatorias y un desequilibrio entre las metaloproteinasas y sus inhibidores. La interacción entre los leucocitos activados y el endotelio dañado promueve la trombosis y la migración de células inflamatorias a la matriz extracelular, con la consiguiente hipoxia y destrucción tisular.¹

Sería ideal poder ayudar a frenar esta cascada destructiva con una pastilla, ¿verdad? Vamos a ver qué se ha estudiado al respecto.

Entre los fármacos con propiedades antitrombóticas y antiinflamatorias para el endotelio se encuentran, entre otros, la pentoxifilina, los flavonoides, el ácido acetilsalicílico y la sulodexida. La pentoxifilina es el fármaco cuya utilidad, de manera adyuvante a la terapia compresiva, dispone de mayor evidencia en el momento actual, con resultados favorables en la revisión Cochrane publicada en 2012. Se trata de un agente con propiedades hemorreológicas, es decir, mejora la perfusión sanguínea por hacer más flexible la membrana de los glóbulos rojos y favorecer su paso por los vasos, además de reducir la agregación plaquetaria y los niveles de fibrinógeno.¹

En esta entrada hablaré en más detalle de la sulodexida, un fármaco sistémico, con propiedades anticoagulantes, antitrombóticas y acción antiinflamatoria sobre el endotelio, que tiene cada vez más presencia en nuestra práctica clínica. Se trata de una mezcla de 2 glucosaminoglicanos, heparán sulfato (80%) y dermatán sulfato (20%). A diferencia de la heparina, puede administrarse también por vía oral y tiene menor riesgo de sangrado. La principal novedad en su mecanismo de acción es su potencial efecto protector del endotelio, ya que parece inhibir la degradación proteolítica del glicocálix (capa protectora de las células endoteliales que se daña con las fuerzas de cizallamiento y la inflamación secundarias a la hipertensión venosa).²

Además de su beneficio en la curación de úlceras venosas, ha mostrado utilidad en la prevención de la recurrencia de la enfermedad tromboembólica venosa y, debido a su acción protectora del endotelio, parece ser interesante desde los estadios iniciales de la enfermedad venosa crónica.²

Nos centraremos en su interés en el tratamiento de la úlcera venosa, en adyuvancia a la terapia compresiva y cura local convencional. El ensayo clínico aleatorizado doble ciego con mayor tamaño muestral es el estudio multicéntrico SUAVIS (Sulodexide Arterial Venous Italian Study)³, que incluye 235 pacientes, divididos en un grupo placebo (tratamiento convencional) y el grupo de tratamiento (sulodexida+ tratamiento convencional), con una duración de 3 meses. La administración de Sulodexida se realizó por vía intramuscular, una vez al día, los primeros 20 días (inyección de 600 LSU, Lipoprotein Lipase Realising units, que son las unidades en las que mide la dosis de Sulodexida). Posteriormente, hasta completar los 3 meses de tratamiento, se continuó con su administración oral (500 LSU) 2 veces al día. Se halló un mayor porcentaje de úlceras curadas y una mayor rapidez en la reducción del área de la herida, estadísticamente significativas, a los 2 y 3 meses, en el grupo tratado con sulodexida. Sin embargo, una limitación del estudio es la elevada variabilidad entre el tratamiento convencional realizado en cada paciente (ausencia de estandarización de tipo de cura y terapia compresiva).

Este estudio fue analizado conjuntamente con otros tres ensayos clínicos, con un total de 463 pacientes incluidos, en una revisión Cochrane de 2016⁴. Además del heterogéneo tamaño muestral de los estudios (rango de 20-235 pacientes), la dosis y la vía de administración empleada (oral o intramuscular), así como la duración de tratamiento, es variable entre los estudios (1-3 meses). Por otro lado, sólo un estudio fue doble ciego³ y el tratamiento convencional no se estandarizó en 3 de los ensayos.

En los estudios realizados no se evidenciaron eventos hemorrágicos mayores destacables y no se detectaron diferencias significativas en la tasa de efectos adversos entre el grupo tratado con sulodexida y el control.

A pesar de que en el grupo de pacientes tratados con sulodexida se halló un mayor porcentaje de heridas cicatrizadas, mayor reducción en el tamaño de la herida y una aceleración de la cicatrización, la baja calidad de la evidencia debido al pequeño número de estudios y a las limitaciones de los ensayos incluidos impide sacar conclusiones de la utilidad real de este fármaco. Además, se necesitan estudios que midan el impacto de la adyuvancia con la sulodexida en las recidivas, calidad de vida y coste sanitario.

¿Cuál es el impacto real de esta estrategia protectora del endotelio para nuestros pacientes con úlceras venosas? ¿Qué dosis y qué duración de tratamiento serían las más beneficiosas para promover la cicatrización y evitar recidivas? Seguro que nuevos estudios nos resuelven pronto estas dudas.

Referencias:

1. Varatharajan L, Thapar A, Lane T, Munster AB, Davies AH. Pharmacological adjuncts for chronic venous ulcer healing: a systematic review. Phlebology. 2016 Jun;31(5):356-65.
2. Andreozzi GM. Role of sulodexide in the treatment of CVD. International Angiology 2014;33(3):255–62.
3. Coccheri S, Scondotto G, Agnelli G, Aloisi D, Palazzini E, Zamboni V; Venous arm of the SUAVIS (Sulodexide Arterial Venous Italian Study) Group. Randomised, double blind, multicentre, placebo controlled study of sulodexide in the treatment of venous leg ulcers. Thromb Haemost. 2002 Jun;87(6):947-52.
4. Wu B, Lu J, Yang M, Xu T. Sulodexide for treating venous leg ulcers. Cochrane Database Syst Rev. 2016:CD010694.