Las metaloproteinasas en las heridas crónicas: el problema de una actividad destructiva descontrolada

Como comentamos en el post de Pinceladas sobre la cicatrización, independientemente de su causa, todas las úlceras crónicas comparten una misma característica: una fase inflamatoria anormalmente prolongada. En este microambiente proinflamatorio destaca la presencia de una mayor actividad de unas enzimas que destruyen la matriz extracelular e impiden la acción de los factores de crecimiento. Estas proteínas se denominan metaloproteinasas, y se han convertido en una diana prometedora en el desarrollo de nuevos apósitos bioactivos.

¿Por qué hay tanto interés en el uso de apósitos moduladores de las metaloproteinasas? Los siguientes puntos te ayudarán a comprenderlo.

¿Qué son las metaloproteinasas de la matriz (MMPs)?

Son una familia de enzimas con una misma función: la destrucción de proteínas de la matriz extracelular, como colágeno o proteoglicanos.

Se han descrito 23 tipos. De ellas, las más identificadas y estudiadas en heridas son MMP-1, MMP-2, MMP-8 y MMP-9.

Las MMPs intervienen en todas las fases del proceso de cicatrización normal y son producidas por:

• Células inflamatorias (neutrófilos y macrófagos)
• Células del tejido de la herida (células epiteliales, fibroblastos y células endoteliales)

Se excretan inactivas (en forma de pro-MMP). Para ejercer su acción proteolítica han ser activadas por otras proteasas. Su inactivación depende de enzimas tisulares denominadas TIMPs (Inhibidores Tisulares Mayores de las Metaloproteinasas). Lo importante es la relación MMPs/ TIMPs.

¿Por qué tienen tan mala fama las MMPs en las úlceras cutáneas crónicas?

Al contrario de las heridas agudas, que cicatrizan adecuadamente, en las úlceras crónicas las MMPs se mantienen a niveles elevados durante largo tiempo, destruyendo proteínas esenciales para la cicatrización (factores de crecimiento, colágeno, fibronectina). En estas heridas recalcitrantes también disminuyen los TIMPs, por lo que la ecuación MMPs/TIMPs aumenta, con un peligroso balance proteolítico positivo. Las concentraciones elevadas de MMPs se correlacionan con tasas bajas de cierre de las heridas.

Los biofilms que se generan colaboran en esta actividad proteolítica. Por un lado, las bacterias se organizan formando matrices adherentes en las que segregan moléculas citotóxicas y proteasas bacterianas. Por otro, dado que este tipo de organización las hace más resistentes, aumenta el número de células inflamatorias en la herida, que liberan más citoquinas, radicales libres y, por tanto, se estimula la producción de proteasas. Esta respuesta, que no es efectiva y produce un círculo vicioso, impide la regeneración de una adecuada matriz extracelular.

¿Cómo evitar su acción?

La actividad de las metaloproteinasas se puede reducir mediante diferentes mecanismos:

• Retirada de las proteasas del lecho de la herida, mediante apósitos absorbentes (el exudado es un líquido rico en proteasas), desbridamiento cortante o mediante terapia de presión negativa.
• Disminución de la actividad proteasa, por unión a las MMP y consiguiente inactivación. Con esta función se han comercializado apósitos de colágeno y celulosa regenerada oxigenada, y malla microadherente con Factor Nano-OligoSacárido.
• Inhibición de la síntesis de MMP, mediante apósitos impregnados en ionógenos polihidratados.
• Los productos antimicrobianos, al reducir la carga bacteriana, ayudarían a reducir la actividad proteolítica en las heridas

Mi experiencia con este tipo de apósitos es muy buena. Sin embargo, la carga o la actividad de las MMPS no es un parámetro que podamos medir en la práctica clínica diaria. Ya que estos apósitos, además de poder tener otras propiedades beneficiosas en la cicatrización (como el aporte de proteínas de matriz, mantenimiento de la cura húmeda o la combinación con antimicrobianos), se usan en combinación con otros tratamientos (como el desbridamiento y la terapia compresiva en úlceras venosas), es difícil determinar el impacto clínico su acción específica sobre las metaloproteinasas.

Os recomiendo la siguiente revisión: MMPs Made Easy